Ученые из Уханьского университета в Китае обнаружили ранее неизвестный механизм, связывающий кишечные бактерии, эстрадиол и депрессию у женщин. Исследование опубликовано в журнале Cell Metabolism.
Предыдущие исследования показали, что здоровое настроение или депрессия могут быть связаны с уровнем эстрадиола. Эстрадиол является основной формой эстрогена в репродуктивный период. У пременопаузальных женщин с депрессией уровень эстрадиола был ниже, но причина этой связи не была выяснена.
Текущее исследование началось с того, что уровень эстрадиола в крови пременопаузальных женщин с депрессией был примерно на 43% ниже. Эстрадиол попадает в кишечник после метаболизма в печени и затем частично реабсорбируется обратно в кровь. Поэтому ученые проделали путь от низких проб крови обратно в кишечник.
Они взяли образцы микробиоты кишечника у пременопаузальных женщин с депрессией и без нее. Анализы показали, что в течение 2 часов 77,8% эстрадиола было расщеплено в кишечнике женщин с депрессией и только 19,3% в группе без депрессии. Результат показал, что хотя обе группы способны производить эстрадиол на здоровом уровне, что-то вызывает или ускоряет разрушение эстрадиола в микробиомной среде.
Исследователи ввели мышам образец микробиома депрессивной группы и обнаружили снижение уровня эстрадиола в крови на 25% по сравнению с контрольной группой. В поведенческих экспериментах мыши с более низким уровнем эстрадиола демонстрировали поведение, похожее на депрессию. Результаты показали, что микробиота кишечника депрессивных пременопаузальных женщин может снижать уровень эстрадиола в сыворотке крови у мышей и вызывать депрессивное поведение, которое имитирует поведение, наблюдаемое у людей.
Поскольку было ясно, что в процесс вовлечен какой-то элемент микробиома, команда задалась целью найти источник проблемы. Чтобы выделить потенциальный микроб, способный расщеплять эстрадиол, они покрыли лабораторные мензурки эстрадиолом как единственным источником углерода и ввели в них подавленную микробиоту кишечника. На пластине появилась бледно-белая колония с размытыми краями и гладкой поверхностью. Был выделен один микроб, идентифицированный как Klebsiella aerogenes.
K. aerogenes была протестирована в изоляции с эстрадиолом. После пятидневной инкубации исследователи обнаружили, что 61,8% эстрадиола было преобразовано в эстрон. Учитывая предполагаемый механизм, исследователи решили повторно протестировать мышей с изолированным микробом.
На этот раз специалисты использовали три группы мышей: контрольную группу, группу, которая была инокулирована K. aerogenes, и третью группу, которая также была инокулирована этим микробом, но получала дополнительный антибиотик, чтобы проверить, подавляется ли активность. Результаты подтвердили, что только K. aerogenes снижал уровень эстрадиола у мышей и вызывал депрессивное поведение. Кроме того, антибиотик цефотаксим облегчил депрессивное поведение мышей. Имея представление о том, что вызывает снижение уровня эстрадиола у пациентов, исследовательская группа перешла к вопросу о том, как это сделать.
Было проведено полногеномное секвенирование K. aerogenes. Используя комбинацию баз данных, KEGG для молекулярных взаимодействий и GenBank для эталонного генома, команда определила 3β-HSD, фермент, вырабатываемый микробом, который может расщеплять эстрадиол до эстрона.
Исследователи вернулись к мышам, чтобы подтвердить, что фермент работает так, как ожидалось. Они ввели мышам E. coli со вставленным геном для производства 3β-HSD. И снова наблюдали снижение уровня эстрадиола (на 45%) и снижение активности у мышей. На следующем этапе эксперимента они повысили уровень эстрона в организме мышей, чтобы проверить влияние только восстановленной формы, но ничего не обнаружили.
Наконец, было обнаружено, что обилие K. aerogenes и 3β-HSD выше в микробиомах пременопаузальных женщин с депрессией по сравнению с женщинами без депрессии. Исследователи предполагают, что бактерии, разрушающие эстрадиол, и ферменты 3β-HSD могут быть потенциальными мишенями для лечения депрессии у женщин в пременопаузе.
Эксклюзивный перевод
Фото: Клеточный метаболизм (2023)
О светлом будущем заботятся политики, о светлом прошлом – историки, о светлом настоящем – журналисты.