Похожие статьи
Согласно исследованию, опубликованному в eLife, ученые нашли потенциальную новую лекарственную мишень для неизлечимой жировой болезни печени у людей.
Результаты биопсии печени мышей и человека предполагают, что воздействие на рецептор, обнаруженный преимущественно в печени, может помочь защитить от накопления жира, останавливая развитие или прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).
НАЖБП — это бессимптомное состояние, при котором в печени накапливается жир. Она поражает около 25% населения мира и, если ее не лечить, составляет примерно 85% всех хронических неинфекционных заболеваний, таких как диабет 2 типа, болезни сердца и хронические заболевания почек. Это также может привести к состоянию, называемому неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), накоплению рубцовой ткани в печени (цирроз) и, возможно, к раку печени. Она вызвана нарушениями липидного обмена, избыточным или неправильным питанием, воспалением, вирусной инфекцией или повреждением печени.
«Увеличение физической активности и сокращение потребления калорий могут помочь в лечении НАЖБП, но такие изменения образа жизни эффективны только на ранних стадиях, — объясняет ведущий автор Менъяо Ву (Mengyao Wu), Университет Гуанчжоу, Гуан Дон, Китай. — Не существует лекарств, способных обратить вспять избыточное накопление жира в печени после развития НАСГ. Поэтому нам срочно необходимо разгадать механизмы НАЖБП, чтобы найти мишени для разработки диагностических тестов и экономически эффективных методов лечения «.
Вонг и его коллеги сосредоточили свое внимание на молекуле, обнаруживаемой в печени в высоких концентрациях, — рецепторе, связанном с адгезивным G-белком (Adgrf1), который был впервые идентифицирован в 2002 году. Являясь членом семейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), он принадлежит к самому большому и разнообразному семейству рецепторов на клеточной поверхности, многие из которых являются ключевыми мишенями для утвержденных лекарств. Хотя было показано, что несколько других GCPRS играют определенную роль при НАЖБП, они обнаруживаются не только в клетках печени и потенциально могут вызывать побочные эффекты на другие основные органы. Напротив, Adgrf1 обнаруживается преимущественно в печени, но его функция в этом органе еще не определена.
В этом исследовании Вонг и его коллеги впервые рассмотрели влияние диеты с высоким содержанием жиров на уровни Adgrf1 в печени мышей. Они обнаружили, что уровни Adgrf1 резко снижались в клетках печени мышей после диеты с высоким содержанием жиров, что может быть новым маркером НАЖБП.
Затем они рассмотрели влияние изменения уровней Adgrf1 на метаболизм в клетках печени. Избыточная экспрессия Adgrf1 не оказывала существенного влияния на массу тела, уровень глюкозы натощак, уровень инсулина натощак или инсулинорезистентность у худых людей. Но когда уровни Adgrf1 не снижались после диеты с высоким содержанием жиров, у мышей наблюдались признаки диабета — более высокие уровни глюкозы и инсулина натощак, а также резистентность к инсулину.
Чтобы быть уверенным, что эти изменения были вызваны Adgrf1, команда использовала подход генной терапии для блокирования Adgrf1 у мышей с ожирением. У мышей с ожирением и жировой болезнью печени подавление Adgrf1 улучшало чувствительность к глюкозе натощак и инсулину. Более того, блокирование Adgrf1 также снижало накопление липидов в клетках печени, хотя уровни циркулирующего жира в крови оставались высокими. Лечение, подавляющее Adgrf1, также снижает уровни печеночных ферментов, которые являются известными маркерами повреждения печени.
Чтобы выяснить, как Adgrf1 оказывает этот эффект, команда провела секвенирование РНК в образцах печени мышей, чтобы посмотреть на изменения в экспрессии генов. Это выявило изменения в ферменте, называемом стеароил-КоА-десатуразой 1 (Scd1), ключевом жирорастворимом ферменте, который, как известно, играет роль при НАЖБП, заболеваниях кровообращения и диабете. Их результаты показали, что Adgrf1 также играет роль в синтезе жира.
Затем они проверили актуальность своих результатов на мышах у людей, используя общедоступный набор данных об экспрессии генов в образцах биопсии печени у пациентов с различными уровнями прогрессирования заболевания — от здоровой печени до НАЖБП. У здоровых (без НАЖБП) людей, страдающих ожирением, экспрессия Adgrf1 была ниже, чем у здоровых людей без избыточного веса, но удивительно, что у людей с НАЖБП и ожирением экспрессия Adgrf1 была такой же, как у худых людей без НАЖБП. Дальнейший анализ показал, что этот удивительный результат был вызван воспалением в печени людей с НАЖБП, которое повышает уровни Adgrf1. Они также обнаружили, что уровни Adgrf1 были выше в биопсиях у пациентов с тяжелой жировой болезнью печени (стеатоз), чем у пациентов с менее тяжелой НАЖБП.
В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что снижение экспрессии Adgrf1 потенциально может служить защитным механизмом для прекращения избыточного накопления жира в печени у людей с ожирением.
Эксклюзивный перевод
О светлом будущем заботятся политики, о светлом прошлом – историки, о светлом настоящем – журналисты.
